牙周炎与糖尿病关系的研究进展

牙周炎与糖尿病关系的研究进展牙周炎是由菌斑引起的以牙周组织破坏为特征的慢性感染性疾病，表现为牙周支持组织的炎症、牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落。

牙周炎是一种常见的口腔疾病，是成年人失牙的主要原因，严重影响人类的口腔健康及生活质量。

近年来，牙周炎与多种高发的全身系统性疾病之间的关系日益受到人们的关注。

   糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。

胰岛素的生成不足、功能不足或细胞表面缺乏胰岛素受体等机制，引起患者的血糖水平升高，糖耐量降低。

糖尿病分为1型糖尿病（胰岛素依赖型）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型）。

近年来研究显示，糖尿病与牙周炎之间存在一种相互影响的双向关系，即糖尿病是牙周炎的一个危险因素，糖尿病的存在增加了牙周炎的患病率及严重程度；反之，牙周炎也影响糖尿病的血糖控制情况，甚至促进糖尿病并发症的发生、发展。

现就两者之间的相关性及可能机制的研究进展进行综述。

   1.糖尿病对牙周炎的影响   与非糖尿病者相比，糖尿病患者的牙周炎患病率及严重程度增加的观点已成为专家和学者们的共识。

糖尿病患者患牙周炎的风险较无糖尿病者高3倍。

因此，糖尿病已成为牙龈炎和（或）牙周炎的一个重要危险因素。

此外，前瞻性研究的证据表明，血糖控制情况影响患者未来患牙周疾病的风险。

早期Taylor等对患有2型糖尿病的皮马印第安人进行了1～7年的随访，以糖化血糖蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）≥9%作为血糖控制不佳的标准，结果表明，血糖控制不佳的糖尿病患者发生牙槽骨吸收的危险性比健康者高11.4倍（95%CI2.5～53.3），牙周病进展的风险显著增加。

但血糖控制良好患者（HbA1c＜9%）的牙周情况表现出明显的异质性。

   Demmer等为期5年的大样本研究进一步涵盖了2型糖尿病患者，以HbA1c＞7%作为血糖控制不佳的标准，结果表明牙周病的进展（进一步的附着丧失和牙丧失）与血糖控制情况密切相关。

   2.牙周炎对糖尿病的影响   牙周炎作为一种慢性感染性疾病，增加了血糖控制不佳的风险。

成功的牙周治疗能改善糖尿病患者的血糖控制情况:牙周基础治疗（辅以或不辅以抗生素）能有效改善血糖控制水平，良好的牙周基础治疗可使HbA1c降低0.29%～0.65%，空腹血糖降低8.95～9.04mg/dL（0.497～0.502mmol/L）。

从临床角度看，明确牙周治疗能否改善糖尿病患者血糖控制水平具有重要的意义。

英国的一项前瞻性研究表明，HbA1c水平每降低1%，因糖尿病致死率即可降低21%，心肌梗死发生降低14%，微血管并发症降低37%。

炎症与糖尿病的发生和发展、胰岛素抵抗和并发症密切相关。

牙周炎作为一种慢性感染性疾病，如果牙周炎是血糖控制的不利因素，那么牙周炎是否为糖尿病发生的一个危险因素仍不明确。

   一个系统评价总结了4个相关流行病学调查研究，其中三个研究调整了混杂因素后支持严重的牙周炎与2型糖尿病的发生相关的结论。

例如，探诊深度＞6mm的重度牙周炎患者比牙周健康者发生2型糖尿病的风险高3.45倍。

另一项研究仅认为牙周炎有使2型糖尿病发病风险增加的趋势，但差异无统计学意义。

随后的多个前瞻性研究表明，牙周炎特别是中度或重度牙周炎未来发生糖尿病的风险明显增加。

   Chiu等纳入5885名中国台湾居民随访观察5年，发现探诊深度≥4mm的患者5年内发生2型糖尿病或前驱糖尿病的风险是牙周健康者的1.33倍（95%CI1.09～1.63）。

Miyawaki等观察日本某公司2895名35～55岁血糖正常的职工，根据问卷了解基线牙周情况（有无牙龈出血和牙松动），随访5年观察血糖变化，发现牙松动与糖尿病的发生相关。

Liljestrand等基于对8446名芬兰人口的13年调查与随访发现缺失牙＞9颗可能预示未来糖尿病的发生。

   最近的一项研究表明，中到重度的牙周炎与2型糖尿病发生相关。

Thorstensson等首次提出牙周炎增加糖尿病并发症发生率的观点。

他们通过配对研究，对39对匹配了年龄、性别和患糖尿病时间的1型糖尿病患者随访6年，发现重度牙周炎组出现蛋白尿和心血管并发症的发生率高于无或轻度牙周炎患者。

另一项对628例患有2型糖尿病的皮马印第安人的前瞻性研究结果表明，重度牙周炎的糖尿病患者因心肾并发症致死的概率是轻中度牙周炎的糖尿病患者的3.2倍（95%CI1.1～9.3）。

随后针对该人群529例2型糖尿病患者的研究发现，当糖尿病患者患有牙周炎或为无牙颌时可能预示微白蛋白尿和晚期肾病的发生。

   3.牙周炎与糖尿病相互作用机制   3.1糖尿病的高炎症状态改变机体对感染的反应   早期的研究认为糖尿病可改变患者龈下菌斑构成和机体对感染的免疫反应，因此促进牙周疾病的发生、发展。

但随后的研究发现牙周组织龈下菌斑的构成在糖尿病患者和健康人群间差异无统计学意义，表明糖尿病可能通过改变宿主对致病菌的免疫反应而加重牙周疾病，包括免疫细胞和细胞因子的改变。

有研究表明，1型糖尿病患者的单核细胞与健康人相比表现出高炎症表型，使机体处于一种高炎症状态。

这些细胞对牙周致病菌的内毒素的刺激产生高水平的白细胞介素（interleukin，IL）1β、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和前列腺素E2，使龈沟液内细胞因子及炎性介质增加。

   糖尿病患者中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损使牙周致病菌更易于在牙周袋内生存。

研究表明，聚集在胰岛素敏感组织的T淋巴细胞可能通过调节巨噬细胞的功能影响糖代谢过程。

虽然各类型的T淋巴细胞在牙周病发病机制中的作用一直是学者们关注的焦点，但有关T淋巴细胞是否加重糖尿病患者牙周病易患性的研究较为缺乏。

Camen等报道，与B淋巴细胞和巨噬细胞相比，伴有2型糖尿病的牙周炎患者牙龈结缔组织内聚集了更多的T淋巴细胞。

然而由于缺乏全身健康的牙周炎患者作为对照，该研究并不能很好地解释这种优势究竟是由牙周炎症本身引起的还是由糖尿病所致。

Duarte等提出伴有糖尿病的牙周炎患者牙周组织中聚集的T淋巴细胞主要为辅助性T细胞17和调节性T细胞，提示这类T淋巴细胞可能与糖尿病患者的牙周病发展有关。

同时这类患者龈沟液内检测出较高水平的IL-17，在血糖控制不佳的糖尿病患者龈沟液内IL-17升高更为明显，进一步说明辅助性T细胞17在糖尿病患者牙周病发展中的作用。

   然而该课题组的系列研究中IL-17信使RNA的表达仅在牙周炎的牙龈组织中升高，与是否患有糖尿病没有显著相关性。

这可能是基因和蛋白水平的表达差异所致。

龈沟液内细胞因子水平变化反映了宿主细胞对牙周致病菌的免疫反应情况。

虽然不少证据表明IL-1β和IL-6在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，但是Javed等基于10个相关研究的分析认为龈沟液内炎性因子水平更多地受局部牙周炎症程度的影响，其次才是系统性疾病。

一项Meta分析支持IL-1β在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，而IL-6和TNF-α在伴或不伴糖尿病的牙周炎患者的龈沟液内的水平差异无统计学意义。

   动物模型的研究结果显示，1型和2型糖尿病小鼠对牙周致病菌的免疫反应增强，龈沟液中TNF-α和IL-1β水平显著增加。

   3.2糖尿病的骨吸收与修复失衡   骨改建的过程始于破骨细胞造成骨吸收，随后在骨吸收陷窝内由成骨细胞形成新骨。

在生理情况下，骨吸收和修复活动保持平衡，维持骨代谢的稳态。

病理情况下，这两种活动失去平衡。

糖尿病以不同的方式影响牙周膜内的破骨细胞和成骨细胞，使骨吸收和修复关系失衡。

一些研究主要探讨了影响破骨细胞生成的因素在糖尿病患者牙周感染中的作用，如核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactorκBligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。

RANKL是核因子κB受体活化因子（receptoractivatorofNF-κB，RANK）的配体，主要表达于成骨细胞、成纤维细胞和活化的T淋巴细胞或B淋巴细胞，或者以分泌型存在于细胞外基质中。

   前破骨细胞表面的RANK识别RANKL并与其结合后分化为成熟破骨细胞。

OPG是RANKL的另一种受体，两者结合后抑制破骨细胞发育。

血糖控制情况影响RANKL和OPG的表达，血糖控制不佳的糖尿病患者较血糖控制良好者的龈沟液中RANKL和RANKL/OPG比值升高。

然而研究者没有发现血糖控制情况对牙周炎的牙龈组织内RANKL信使RNA表达的影响。

Antonoglou等检测了伴有1型糖尿病的牙周炎患者血清中RANKL和OPG的水平，发现牙周炎的严重程度与血清中OPG水平相关。

这些研究在一定程度上解释了糖尿病患者严重的牙槽骨吸收的原因。

采用牙龈卟啉单胞菌诱导小鼠颅骨缺损或大鼠牙齿丝线结扎建立牙周炎的动物模型研究提示，糖尿病可能通过增加骨表面细胞的凋亡影响骨吸收后的新骨形成。

   Pacios等将Goto-Kakizaki2型糖尿病大鼠口腔内接种伴放线聚集杆菌以建立牙周炎动物模型，细菌感染后5周牙周膜内邻近牙槽骨区域和骨表面的凋亡细胞达90%，并伴随成骨细胞数目下降。

成纤维细胞的凋亡与凋亡相关蛋白———胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白活化有关，使用caspase-3抑制剂能减少细胞凋亡，增加成纤维细胞数量，使新骨形成增加。

通过抑制TNF-α的作用也能够使2型糖尿病大鼠的实验性牙周炎病变新骨形成增加，凋亡细胞数目减少，表明调控成骨细胞增殖、分化、凋亡的一系列生长因子在2型糖尿病大鼠的牙周组织中表达降低。

   另外，有关伴有1型糖尿病的牙周炎大鼠促炎细胞因子IL-17，IL-23和RANKL/OPG比值在牙龈组织的异常表达亦有报道，这些细胞因子通过影响破骨细胞形成和炎症反应的持续时间影响骨代谢平衡。

   3.3糖基化终末产物（advancedglycationend-products，AGE）的积聚加重牙周组织炎症反应和组织破坏   在持续的高血糖作用下，糖与蛋白质或脂类结合，形成AGE。

AGE受体（receptorsforAGE，RAGE）广泛存在于多种细胞。

有研究表明，伴有糖尿病牙周炎患者的牙龈组织中AGE和RAGE表达均升高。

AGE-RAGE的相互作用与多种炎症反应的加重密切相关，并参与胶原和骨代谢过程，可能是糖尿病加速牙周炎发生的重要机制之一。

AGEs在组织内积聚后激活核因子κB途径，启动炎症过程，促进牙龈成纤维细胞产生基质金属蛋白酶和IL-6、IL-8，促进牙周组织胶原降解和牙槽骨吸收。

   当AGE在牙周组织积聚时，牙周组织内胶原蛋白相互交联，使其不易降解、修复和更新。

在交联的胶原蛋白中，细胞的迁移也受到阻碍。

而且，炎症状态下活性增加的基质金属蛋白酶又加快了新生胶原蛋白的降解。

因此在AGE持续作用下，牙周组织内积聚了大量的相互交联的衰老的胶原蛋白，难以抵抗牙周致病菌的侵袭。

另外，AGE-RAGE作用使骨代谢失衡，使骨修复活动受到抑制，而破骨活动增强。

例如，AGE能够使成骨细胞周期停止，促进细胞坏死，成骨相关基因表达下降，并进一步通过RANKL和TNF-α表达上调促进破骨细胞形成。

破骨细胞表达RAGE与其配体AGE结合后促进破骨细胞的成熟。

AGE的积聚和AGE-RAGE相互作用通过上调RANKL，抑制OPG形成参与破骨细胞形成。

组织学研究进一步证实骨基质内AGE的积累与破骨活性呈正相关。

   3.4牙周炎影响糖尿病的机制   大多数已发表的文献更关注糖尿病对牙周炎影响的机制，而有关牙周炎对糖尿病影响的机制研究较少。

牙周感染的缓解使局部炎性介质水平得到改善，从而降低全身系统的炎性介质水平。

此过程中的关键细胞因子有IL-6和TNF-α，这两种细胞因子均能诱导急性期蛋白的产生，参与胰岛素抵抗。

通过抑制TNF-α的治疗能够改善Zucker肥胖2型糖尿病大鼠的糖耐量和牙周破坏情况。

   4.小结   糖尿病与牙周疾病之间的双向关系已得到证实:糖尿病是牙周炎的一个重要危险因素，严重影响牙周炎的发生和发展。

牙周炎已成为糖尿病的第六并发症。

反之，牙周炎不仅影响糖尿病的血糖控制情况，而且与糖尿病并发症的发展甚至病死率相关。

多个Meta分析表明，牙周治疗对血糖控制存在有利影响。

多个前瞻性研究表明，中度或重度牙周炎患者未来发生糖尿病的风险明显增加。

现有的文献对机制的研究大多关注糖尿病影响牙周组织对特定牙周致病菌的反应，如单核细胞的高炎症表型，中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损，以及辅助性T细胞17和IL-17在牙周组织的高表达状态。

然而有关其他淋巴细胞亚型在糖尿病患者牙周炎发病及发展过程中的作用机制仍不十分清楚。

   另外，糖尿病导致骨代谢平衡失调，破骨活动加强以及骨修复减弱，加速了牙槽骨吸收；AGE的积聚和与RAGE间的相互作用加重牙周组织炎症反应和组织破坏。

有关牙周病对糖尿病的影响的机制研究较少，可能是由牙周感染所致的全身促炎因子水平升高，加剧胰岛素抵抗所致。

今后仍需要进一步阐明牙周感染是否为糖尿病发生的危险因素以及潜在机制。

最后，综合牙周炎与糖尿病病因的复杂性，人们对两种疾病之间相互联系的认识势必为牙周炎和糖尿病的筛查、预防和治疗提供新策略，改变患者全身和口腔健康管理模式。